Nel 1599 il viceré Fernandez Ruiz de Castro, conte di Lemos, commissionò a Domenico Fontana la costruzione del Palazzo Reale nella zona allora occupata dai giardini del palazzo del Viceré. I lavori iniziarono intorno al 1600, ma si fermarono, o quantomeno rallentarono, già nel 1603 in seguito all’avvento del viceré Juan Alfonso Pimentel d’Errera, riprendendo solo nel 1610. Si tende a individuare, tra le possibili cause di tale interruzione, il clima di crisi economica che affliggeva la Spagna a quei tempi impegnata in guerra. A seguito della morte di Domenico Fontana avvenuta nel 1607, la costruzione del palazzo continuerà per secoli seguita dai più importanti architetti del Regno quali Giulio Cesare Fontana, Luigi Vanvitelli, Ferdinando Fuga e Antonio Niccolini. Il palazzo sarà completato solo nel 1843 ad opera di Gaetano Genovese, il quale abbatté l’attiguo Palazzo del Viceré, creando maggiore spazio verde per il Palazzo Reale e aumentando la luminosità all’interno dell’edificio; in particolare, egli risolse il problema del buio all’interno dello scalone monumentale costruito da Francesco Antonio Picchiatti nel 1651. Genovese inoltre portò a compimento un altro progetto mai realizzato, ovvero il Braccio orientale della ”C” (oggi occupato dalla Biblioteca Nazionale Vittorio Emanuele II), caratterizzato da braccia allungate che sembrano racchiudere dapprima i giardini pensili e poi l’intero golfo.
Il Palazzo Reale divenne la vera residenza del re con l’avvento del regno autonomo nel 1734, periodo durante il quale il clima di rinnovamento che animava l’intera città di Napoli coinvolse anche lo stesso Palazzo; in particolare il re Carlo di Borbone, nel 1738, per le nozze con Maria Amalia di Sassonia fece rinnovare la decorazione della Sala Diplomatica commissionando il dipinto del soffitto raffigurante l’Allegoria delle virtù degli sposi.
I lavori furono intensificati sotto Ferdinando IV, il quale si avvalse delle abilità dell’architetto Ferdinando Fuga che nel 1768, trasformò la Gran Sala della Reggia spagnola nel cosiddetto “Teatrino di Corte”, il quale tuttavia fu colpito dal bombardamento del 1943 assieme ad altre parti del Palazzo Reale (si salvarono soltanto, oltre all’impianto d’insieme, le tre pareti del palco reale e le nicchie dove sono ancora oggi collocate le statue di cartapesta raffiguranti le muse e gli dèi, realizzate da Angelo Viva).
Il definitivo completamento del Palazzo avvenne negli anni ‘40 del XIX secolo sotto la guida di Gaetano Genovese, e a questo periodo risale la demolizione di diversi conventi vicini al Palazzo allo scopo di far posto a nuovi edifici e per quella che è l’attuale sistemazione del Largo di Palazzo.